骨再生材料有哪些类型？临床上分别如何应用？（上）

骨再生材料有哪些类型？临床上分别如何应用？（上）

伴随老龄化社会的快速到来，各类代谢疾病如骨质疏松症和糖尿病等同牙周病共同作用引发的口腔骨稳态失衡越发常见，进而导致骨量丢失加剧、牙脱落。例如，糖尿病患者局部微血管病变和炎症加重，破骨激活，加速骨流失和牙龈萎缩，严重影响正常咀嚼功能和美观，造成患者饮食受限、自信心受损，引发一系列心理和生理疾病。

长期以来，自体骨移植一直被认为是临床骨修复治疗的金标准，然而其临床应用具有显著局限性，如开辟第二术区、可用骨量受限、供体功能缺陷和感染风险增加等。

当前，在口腔种植治疗中，通过选用合适的骨再生材料或采用自体骨混合骨增量材料进行的引导骨再生(GBR)，已经可以达到与单纯自体骨移植相仿的治疗效果。

事实上，骨再生材料在某些方面甚至可趋近于单纯使用自体骨，如减少骨重建后的吸收从而维持骨量等。因此，关于口腔骨再生的经典共识亟需引入新的观点并进一步迭代。

用于骨修复的天然骨材料和惰性人工修复材料历史已久，随着技术不断迭代，其适用范围不断扩大，正在从一种简单的替代性材料转变为一种具有生物活性且可个性化设计的引导骨再生材料。

1987年被提出的组织工程概念是骨增量材料发展历程中的里程碑式转折，其旨在设计趋近于自体骨和同种异体骨的骨再生材料，用于临床上治疗骨折、骨缺损和骨组织退化等问题。

骨组织工程的总体目标是将具有生物活性的材料引入骨缺损处，通过被动负载或主动由受体募集而来的干细胞实现骨组织再生，并逐步原位降解而最终被新生骨组织取代，从而重塑缺损部位骨组织。

材料设计通常以健康骨骼的理化特征为仿生目标，例如有利于神经血管化的多孔结构以及仿天然骨层级结构。

随着研究的深入和实验技术的进步，学界逐渐认识到，口腔颌面部骨组织与躯体长骨在胚胎发育起源、骨组织微观结构、骨改建机制和免疫微环境等方面均存在显著差异，故在口腔种植临床中，对骨再生材料性质的要求同时应具有广义骨再生材料的共性及其独特性。

本文将围绕口腔种植临床中的骨再生应用场景展开综述，介绍相应骨再生材料的分类、特点和临床应用，并展望未来发展趋势，以期推动下一代口腔骨再生材料的发展。

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针对口腔种植临床应用的骨再生材料性质优化

骨再生材料在口腔种植领域中扮演着至关重要的角色，用于修复患者口腔中因牙缺失、牙周疾病或其他口腔疾病引起的骨组织损失。

理想的骨再生需要细胞、材料、血供、分子信号转导和力学稳定性等多因素的全面配合。而口腔种植骨再生材料的临床需求则更为复杂，包括生物相容性、缺损处骨成分、强度和稳定性、吸收速度、易用性、抗感染性、可追踪性和长期临床效果等。这些需求对于口腔修复手术的成功和患者的口腔健康至关重要。

下面将分为生物化学性质(包括生物相容性、蛋白吸附、促骨生长、降解性能、生物活性与免疫调节等)及物理学性质(包括结构性能、表面形貌与力学性能等)2个大类，从材料性质角度对口腔种植骨再生材料的研究现状进行探讨。

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针对生物化学性质的材料优化：

骨再生材料的生物化学性质(生化性质)是研究最为深入透彻的一类表征性质。

材料首要的生化性质为生物相容性，即骨再生材料必须能够与周围的骨组织和体液相容，不引起过敏反应或排斥反应，这样可以减少术后并发症的风险，并促进骨细胞的黏附和增殖。

此外，植入口腔的硬组织材料会立刻被来自血液和体液的蛋白包被，细胞正是通过这层蛋白包被来感知外来植入物并做出生物学反馈。

因此，材料对蛋白质的吸附至关重要。羧基和氨基作为构成蛋白质氨基酸的主要官能团，是植入材料表面修饰的常用基团，可调控蛋白吸附、细胞黏附和分化，甚至影响初始磷灰石形成。促骨生长同样是评价材料的重要指标。

骨再生材料需要能够促进骨细胞的黏附、生长和分化，并加速骨折愈合与骨缺损修复等过程。

近年来，生物可降解材料在再生医学领域越发备受关注，其可被人体逐渐吸收和降解，这种可降解性有助于新骨组织的形成和生长，同时可避免长期存在的外源物质对机体的潜在负面影响。

传统可生物降解材料包括聚合物、陶瓷和金属，虽然这些材料均很难全方位兼顾所有利于成骨的理化性质，例如聚合物材料通常力学性能不足，陶瓷通常韧性欠佳，而金属则存在应力遮挡问题，但他们仍然是发展新一代可降解材料的基石。

随着现代科学技术的飞速发展，在近二十年，越来越多的新型生物降解材料层出不穷，如新型智能微纳米材料和基于细胞分泌产物(包括可溶性与不可溶性)的产品，同时，还有许多新兴制造技术改进可生物降解材料，例如模块化制造、3D甚至4D打印、界面加固和纳米技术。

生物活性是在上述性质基础上对材料提出的进一步要求，即材料能够通过释放生物活性物质，如生长因子、细胞因子和活性离子等，加速骨再生过程。

例如，向常见骨再生材料动物源性羟基磷灰石中添加氟离子以赋予材料更优的生物活性：

一方面，材料缓慢释放的氟离子可直接促进成骨细胞的增殖与分化，进而促进骨组织再生；

另一方面，动物源性羟基磷灰石本身即富含各种与组织再生息息相关的微量元素，氟离子的植入能进一步调控局部离子的平衡，通过上调WNT-β-catenin信号通路促进间充质干细胞(MSC)成骨分化，加速骨再生进程。

开发骨再生材料的传统策略是直接刺激干细胞成骨分化为成骨细胞，进而评估材料的体外成骨能力。

目前大部分工作都专注于优化材料的生物力学和物理化学特性，从而诱导MSC成骨分化。虽然这一策略在骨生物材料的开发中取得了一定的成功，但在体内研究中往往不能复现体外模型中的结果。

这意味着在复杂生理微环境下，材料介导成骨的完整生物学机制尚不明确。

比如，近年来骨免疫学的研究进展表明，以巨噬细胞为关键组成部分的免疫系统在骨再生中发挥着重要的调节作用。理想情况下，材料植入体内后能够通过调节巨噬细胞极化和改善骨免疫微环境促进口腔骨再生，以实现口腔软、硬组织的协同整合，应用于口腔骨再生治疗。

下面本文对当前口腔种植中骨再生材料的生物化学性质相关的热点问题进行探讨。

（1）基于“神经血管化调控策略”的骨再生材料研发：
口腔骨组织中丰富的血管神经分布在骨发育、再生和重塑中均发挥着重要作用。

血管提供充足的氧气、营养物质、细胞和促骨再生因子；神经辨别骨疼痛，对机械刺激产生反应，并且通过分泌多种神经递质和神经营养因子积极参与骨愈合和重建。

由于血管和神经纤维在骨组织中非常接近，血管组织可以通过提供氧气和营养为神经再生提供理想的微环境，再生材料带来的血管化通常可以伴随部分神经组织发育为神经血管组织。

虽然骨再生中的血管和神经同时再生难度很高，但近年来这一研究正逐渐被学界所关注并成为热点。当前的调控策略包括生长因子递送、预血管化和预神经化支架的植入等，需要权衡考虑材料是否携带细胞、携带细胞的种类、材料本身的来源和理化性质等因素。

学界对血管在骨再生中作用的理解已进一步深化，例如，骨内存在一种特殊的毛细血管亚型-H型血管(又称CD31"EMCNhi)，可偶联再生过程中的成血管与成骨。

不同类型骨骼中的H型血管具有各自的形态特征，在牙槽骨中，H型血管沿牙骨质边缘分布，呈管状或束状。近年来靶向H型血管的骨组织工程手段案例不断涌现，通过调控血供、细胞微环境、免疫系统和神经系统将成血管和成骨相结合。

牙槽骨在发育过程中有密集的神经支配，但对其在修复过程中的作用知之甚少，因此神经在骨再生中的作用同样是当前乃至未来十年的研究热点。

近期，神经生长因子及其功能性受体酪氨酸蛋白激酶A(NGF-TrkA)信号在骨愈合中的重要作用已被发现。结果表明，巨噬细胞源NGF诱导的骨骼感觉神经向内生长是该修复的重要途径。

通过组织工程手段靶向NGF-TrkA信号通路，重建损伤后的感觉神经研究进一步证明，神经化和成骨具有协同作用。

（2）基于“免疫炎症调控策略”的骨再生材料研发：
虽然炎症通常被视为负面的生理过程，但在骨再生中，炎症反应实际上是一个必要且有益的阶段。

当骨组织受损时，炎症反应会导致局部炎性介质升高，在这些趋化因子和细胞因子(TNF-α、IL-1β和CCL5等)的作用下，免疫细胞(如中性粒细胞和巨噬细胞)进一步活化。这些介质的释放可以引起血管扩张和血管通透性增加，为骨再生过程提供必要的营养和免疫细胞的渗透。

炎症反应中，炎性细胞可以清除骨损伤区域的坏死组织和细胞碎片，为骨再生提供更为有利的微环境。

此外，炎症反应会诱导骨组织中成体细胞和干细胞等相关细胞的迁移和激活，如诱导骨细胞的增殖和分化，可促进新骨的形成，促进干细胞的迁移和分化，提供骨再生所需的细胞来源。

Tian等通过3D打印构建葡萄糖/过氧化氢双敏感性载药硼硅酸盐生物活性玻璃，实现了糖尿病牙槽骨再生。通过促进巨噬细胞自噬，调节其高糖条件下M2极化表型转变，实现了MSC在高糖条件下的免疫调节能力恢复。

炎症反应在骨再生中也与血管生成密切相关。炎性介质能够刺激新血管的生长(血管新生)，为骨再生提供充足的血液供应和氧气，促进骨细胞的活动和新骨的形成。

同时，近年来的研究更发现，局部炎症反应可刺激周围感觉神经，启动由神经系统调控的成骨过程。然而，需要注意的是，炎症反应在骨再生过程中应该是适度和有限的。过度的炎症反应可能对骨再生产生负面影响，导致过度纤维化或瘢痕形成，阻碍正常的骨组织修复和再生。

因此，控制炎症反应的强度和持续时间对于有效的骨再生至关重要：

例如，材料中镁离子的时空控释程度能够双向调节免疫反馈对骨再生的影响。

又如，材料中氟离子的植入可通过调控巨噬细胞极化创造利于血管化的免疫微环境，进一步帮助骨组织的修复。

未完待续

*声明：本文内容源于网络，版权归原作者所有

以上内容出自中国口腔种植学杂志2024年8月第29卷第4期 Chin J Oral Implantol, August 2024, Vol. 29, No. 4，作者：李歆，刘开政，武诗语，刘远翔，黄宝鑫，乔威， 潘浩波，陈卓凡。