颞下颌关节骨关节炎治疗新突破 | 华西口腔王军教授团队优化治疗性外泌体miRNA选择性装载

颞下颌关节骨关节炎治疗新突破 | 华西口腔王军教授团队优化治疗性外泌体miRNA选择性装载

2025年2月，四川大学华西口腔医院王军教授/华西医院国家老年疾病临床研究中心刘瑾副教授合作团队在《国际口腔科学杂志》（Int J Oral Sci）发表了题为“Strontium-Alix interaction enhances exosomal miRNA selectively loading in synovial MSCs for temporomandibular joint osteoarthritis treatment”［锶（Sr）与Alix蛋白的相互作用增强滑膜间充质干细胞外泌体miRNA的选择性装载，可用于治疗颞下颌关节骨性关节炎］的研究论文，阐述了在颞下颌关节骨关节炎治疗研究中取得的新突破。

颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）是一种常见的退行性关节病，其病理机制尚未完全明确，严重影响患者的生活质量，治疗困难。近年来，滑膜间充质干细胞外泌体（SMSC-EXOs）在关节炎中的治疗潜力备受关注。然而，促进有益miRNA和减少有害miRNA的装载和进一步提高外泌体产量，仍然是提高SMSC-EXOs疗效亟需解决的关键问题之一。
该研究以关节炎滑膜微环境间充质细胞炎性改变以及Sr含量低为切入点，建立了基于Sr-Alix相互作用的滑膜间充质干细胞外泌体优化体系，发现Sr不仅能显著提高SMSC-EXOs产量、而且能触发miRNA选择性装载，显著增强外泌体疗效（图1）。


图1  利用Sr-Alix互作建立的滑膜间充质干细胞外泌体优化体系示意图

主要发现如下：
 1. Sr²⁺预处理提高了SMSC-EXOs的产量并触发miRNA选择性装载：实验表明，锶预处理可以增加SMSC-EXOs的产量，同时改善miRNA谱型，具体表现为增加了有益miRNA的比例并减少了有害miRNA的存在。
 2. Alix在Sr²⁺触发的miRNA选择性装载中起关键作用：研究发现，Alix蛋白在外泌体miRNA装载过程中扮演重要角色，尤其在Sr预处理条件下，Alix能够更有效地促进特定miRNA的装载（图2）。


图2  Alix在Sr²⁺触发的miRNA选择性装载和外泌体分泌中的作用

 3. Sr增强了SMSC-EXOs对TMJOA的疗效：与未处理的SMSC-EXOs相比，Sr-SMSC-EXOs在抑制软骨细胞铁死亡方面表现更为出色，并且能有效缓解由破骨活性引起的关节疼痛。
 4. miR-143-3p被鉴定为重要治疗成分：通过高通量测序技术，研究人员鉴定出miR-143-3p是Sr-SMSC-EXOs中关键的治疗性miRNA之一，它对于TMJOA的治疗起到了重要作用（图3）。


图3  miR-143-3p在外泌体（Sr-SMSC-EXOs）中增强TMJOA缓解的核心作用

有趣的是，Sr预处理干预对外泌体的影响，初步发现是针对滑膜来源的间充质干细胞。深入了解微量元素驱动及位点特异性在SMSC-EXOs选择性负载中的角色，将有望为新型TMJOA治疗策略的提出奠定基础（图4）。


图4  滑膜，而不是骨髓微环境来源的MSCs在Sr²⁺暴露下启动Alix介导的外泌体miRNA装载

总之，该研究揭示了Sr等微量元素在增强外泌体治疗特性方面的重要作用。通过调节Sr浓度和利用Alix介导的miRNA选择性装载机制，可以显著提升SMSC-EXOs的疗效，这一技术策略也为其他退行性关节疾病的治疗提供了潜在的新途径。
该研究得到国家自然科学基金 (82271019、82472149、82471024)，四川省科技厅项目 (24ZDYF0099) 和华西口腔医院交叉学科创新项目（RD-03-202101）支持。王军教授和刘瑾副教授为该文通讯作者，袁文秀博士为该研究第一作者。

通讯作者简介

王军，教授，博士研究生导师，四川大学华西口腔医（学）院正畸科主任。中华口腔医学会口腔正畸专业委员会副主任委员，中华口腔医学会计算机专业委员会常委，四川省口腔医学会口腔正畸专业委员会副主任委员，教育部新世纪人才项目获得者，四川省卫生健康委学术技术带头人。主要研究方向为正畸矫治基础与临床和颅颌面骨改建微环境调控。先后主持国家自然科学基金8项，获教育部科技进步一等奖、中华医学科技奖二等奖等。以第一/通讯作者（含共同）在《自然通讯》（Nat Commun）、《细胞报告》（Cell Rep）、《纳米》（ACS Nano）、《先进功能材料》（Adv Funct Mater）、《国际口腔科学杂志》（Int J Oral Sci）、《牙科学研究杂志》（J Dent Res）、《美国正畸及牙颌面矫形杂志》（Am J Orthod Dentofac）等领域代表性期刊发表论文多篇，获专利10余项。基于人工主导研发正畸头影测量系统（Uceph）和正畸图片智能管理系统（Usorter）已成功转化并广泛应用于口腔临床及研究。

刘瑾，四川大学华西医院国家老年疾病临床研究中心衰老及老年病机制研究室副教授，硕士研究生导师。美国宾夕法尼亚大学和南加州大学访问学者/博士后。国际干细胞研究学会（ISSCR）会员，中国生物医学工程学会会员，Wiley威立中国开放科学2022年度作者。近年聚焦衰老机制及抗衰老策略，主要研究方向：①颅颌面骨/关节/皮肤等器官衰老与再生微环境调控和干预策略应用转化研究；②人工智能辅助多酚抗衰老生物材料设计；③天然植物成分与衰老；④糖尿病和胰腺再生。主持国自然青年和面上项目4项，四川省科技厅项目3项。在《自然通讯》（Nat Commun）、《细胞报告》（Cell Rep）、《纳米》（ACS Nano）、《牙科学研究杂志》（J Dent Res）、《国际口腔科学杂志》（Int J Oral Sci）、《细胞增殖》（Cell Prolif）、《分子营养与食品研究》（Mol Nutr Food Res）、《先进光学材料》（Adv Opt Mater）等领域代表性期刊发表论文20余篇，获国家发明专利授权3项。

第一作者简介

袁文秀，博士毕业于四川大学华西口腔医学院，目前于福建医科大学附属口腔医院博士后在站。以第一或共同第一作者发表SCI论文7篇（总IF＞40.0，独立一作6篇），包括《国际口腔科学杂志》（Int J Oral Sci）、《纳米生物技术杂志》（J Nanobiotechnol）、《分子营养与食品研究》（Mol Nutr Food Res）、《口腔康复学杂志》（J Oral Rehabil）等（其中中科院1区IF＞10的2篇），申请发明专利4项（其中授权2项），授权3项实用新型专利、1项外观专利，主持省级及厅级项目多项。